Coronavirus félin

Le coronavirus félin FCoV



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Coronavirus
 Coronavirus sp.
Coronavirus sp.
Classification des virus
Type Virus
Groupe (+) ssRNA
Ordre Nidovirales
Famille Coronaviridæ
Genre
Coronavirus
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Le coronavirus félin FCoV

Il s'agit d'un virus à ARN qui infecte le chat. Ce virus présente 2 formes :

Ils font partie du groupe 1 des coronavirus, comme le coronavirus porcin de la gastro-entérite porcine (TGEV), le coronavirus canin (CCoV) et certains coronavirus humains.

Les coronaviroses du chat

La forme digestive à FECV

Le virus FECV est responsable d'une infection des cellules épithéliales digestives du chat (les cellules du revêtement intestinal : voir aussi entérocyte, bordure en brosse, microvillosités, villosités intestinales... )  : cette infection présente peu de signes, elle est le plus fréquemment chronique. Le virus est alors excrété dans les selles de l'animal porteur sain. Ce portage peut être mise en évidence par prélèvement rectal (écouvillonnage) et détection par PCR : Polylmerase Chain Reaction ou "Réaction en chaîne par polymérase".

Les chats vivant en groupe se contaminent les uns les autres lors de leurs passages au bac à litière. Certains chats sont résistants au virus et n'auront aucune infection (pas de portage digestif). Les autres vont être porteurs du FECV un certain temps. Ils peuvent guérir spontanément, mais l'immunité acquise étant courte, ils risquent de se recontaminer au bout de quelques semaines s'ils vivent dans un groupe où persistent des excréteurs (porteurs sains). Certains chats ne guérissent jamais et restent excréteurs définitivement.

Passage du FECV au FIPV

Au hasard des erreurs de réplication dans l'entérocyte, le virus FECV mute quelquefois en FIPV.

Plus l'effectif "n" de chat est important plus le risque épidémiologique "E" de mutation est important :

E = (n²) -n

Une maison hébergeant deux chats de compagnie et qui voit naitre une portée de quatre chatons passe d'un risque de mutation 2 à un risque 34.

Ceci se comprend facilement, car en passant au bac à litière les chats se recontaminent en permanence avec un plus grand nombre de virus de souches différentes (car provenant des différents chats).

A l'état naturel le chat est un animal solitaire et ne partageant pas ses aires de vie (aire de chasse, aire de repos, aire de défécation... ). Leur vie en groupe, de chat domestique, est par conséquent une situation de grand risque épidémiologique.

En mutant, le FCoV prend alors un tropisme pour les macrophages du chat[1], (voir aussi : cellule immunitaire, globule blanc, leucocyte, monocyte, cellule dendritique, cellule mononuclée, cellule présentant l'antigène... ) tout en perdant son tropisme intestinal.

La péritonite infectieuse féline, FIPV

Article détaillé : péritonite infectieuse féline.

La surpopulation et le risque de mutation FECV en FIPV sont des facteurs de risque de voir se développer des cas de péritonite infectieuse féline (PIF) dans un groupe de chat. Cependant, la PIF va en particulier se développer chez les sujets dont l'immunité est plus faible (jeunes chatons, vieux chats, immunodépression de cause virale - FIV (virus de l'immunodéficience féline) et/ou FELV (virus de la leucose féline) - stress surtout stress de la séparation et de l'adoption).

L'infection des macrophages par le FIPV est alors responsable d'une vascularite granulomateuse mortelle, la PIF (cf granulome).

La PIF surviendrait par conséquent en présence de 2 facteurs : (la Mutation) ET (le Terrain)

On peut distinguer 2 formes cliniques de PIF (péritonite infectieuse féline)  :

  1. une forme dite humide avec épanchement liquidien péritonéal (= ascite), pleural et péricardiques,
  2. et une forme dite sèche.

L'issue est le plus souvent fatale, outre quelques cas rapportés de guérison par l'interféron oméga félin.

Aspects moléculaires de la fusion du virus à la cellule hôte

Les 2 formes de FCoV, entérique (FECV) et de la PIF (FIPV) présentent toutes deux, 2 sérotypes différents (présentant des antigènes différents qui entrainent la production de différents types d'anticorps : sérogroupage).

FCoV de sérotype I (ou type I) sont les plus fréquents : 80% des infections sont dues à FECV de type I pouvant muter et donner FIPV de type I.

La culture des FCoV de sérotype I est complexe, les études sur ce sérotype sont par conséquent peu nombreuses.

FCoV de sérotype II (ou type II) sont moins fréquents : FECV de type II pouvant muter et donner FIPV de type II.

Le type II est un recombinant du type I avec remplacement des gènes des spikes du FCoV (protéine S) par le gène des spikes du coronavirus entérique canine (CCoV) [2].

La culture de ce type II étant plus facile, nous disposons de nombreuses études sur ce type II (pourtant le moins habituel).

Un modèle : "les données concernant FCoV de type II"

La fusion

Les coronavirus sont des virus à ARN ; les coronavirus du groupe 1 sont recouverts de plusieurs types de protéines dont les protéines S (ou E2) formant une couronne de spikes à la surface du virus. Les coronavirus tirent leur nom de l'observation, au microscope électronique, de cette couronne de spike

Ces spikes des Cov (du groupe 1 et de sérotype II) sont responsable du pouvoir d'infestation du virus en se liant à un récepteur membranaire de la cellule hôte : la Féline Aminopeptidase N (fAPN). [3], [4], [5]

Le récepteur viral : l'aminopeptidase N (APN)

fAPN (féline), hAPN (humaine) et pAPN (porcine) se différencient par certaines zones de N-glycosylation, ceci conditionne ce qui suit :

A l'échelle cellulaire ceci explique pourquoi le niveau de glycosylation du APN des entérocytes est important pour la liaison du virus au récepteur. [6], [7]

Concernant les spikes viraux

Les spikes du FECV ont une affinité pour les fAPN des entérocytes ; tandis que les spikes homologues mutant du FIPV ont une forte affinité pour les macrophages.

Lors de la réplication des protéines virales, les spikes subissent une maturation, dans l'appareil de Golgi de la cellule hôte, par glycosylation de molécules de mannose.

Cette étape de manno-glycosylation des protéines S est indispensable à l'acquisition du pouvoir infestant des coronavirus. [8], [9]

Données sur FCoV de type I

Le récepteur ?

En 2007, il est établi que le sérotype I du FCoV n'utilise pas la fAPN comme récepteur. Le récepteur des FCoV type I n'est toujours pas connu[10].

Actualités sur les récepteurs aux CoV

Les récepteurs connus

Au total : ACE et DC-SIGN sont deux récepteurs trans-membranaires (des récepteurs au mannose) où peuvent se fixer les lectines végétales de type C liant du mannose. DC-SIGN et ACE servent de récepteurs aux rétrovirus[14].

Conclusion : le récepteur du sérotype I du FCoV

Il est probable que le récepteur inconnu du FCoV de sérotype I soit aussi de cette famille de récepteur inter-agissant avec les lectines liant le mannose.

Remarques générales sur les lectines

Une lectine est une glyco-protéine : une protéine "décorée" de différents sucres. Les premières lectines découvertes appartenaient au règne animal. Plus tard ont été découvertes les lectines d'origine végétale (Phytohémagglutinines des légumineuse surtout).

Classification des Lectines :[16], [17]

Les lectines de types C vont être liée à différents sucres dont certaines au mannose.

Il apparait que l'affinité de laison des lectines végétales liant le mannose définit "un processus osidique de reconnaissance spécifique" (commun et répandu) [18], [19].

A partir de cette famille de lectines de type C liant le mannose, on distingue le groupe fonctionnel de récepteurs membranaires pouvant s'y lier (des récepteurs au mannose). C'est à cette famille qu'appartiennent les récepteurs déjà connus des coronavirus.

Rôle du mucus : le glycocalix - Interactions entre les virus et l'Acide sialique

L'acide sialique est un sucre complexe composant du glycocalix, c'est-à-dire du mucus protégeant les muqueuses surtout digestives (mais également respiratoires... ). L'acide sialique est un facteur important facilitant la fusion de certains virus à la cellule hôte. Ceci est particulièrement bien détaillé pour la grippe.

De nombreuses données montrent aussi que des processus utilisant l'acide sialique participent directement à l'interaction avec des récepteurs des lectines[20].

Au sujet du coronavirus entérique porcin (du groupe 1), il vient d'être démontrer que la fusion à l'entérocyte se faisait par la liaison à l'APN en présence d'acide sialique, les 2 éléments étant indispensable. [21], [22], [23]

Chez le chat il semble quoique l'infection au FCoV soit liée (dépendante) à l'acide sialique. [24], [25], [26]

Inhibition de la fusion : quelques études (in vitro)

De nouvelles stratégies anti-virales ayant pour cible ce processus de reconnaissance lié au mannose (common sugar recognition process) sont en cours de développement[27]. Ainsi pour inhiber la fusion du virus à la cellule, plusieurs solutions sont envisageable :

  1. déglycosyler les spikes viraux,
  2. modifier le niveau de glycosylation du récepteur (fAPN),
  3. entrer en compétition avec les spikes, grâce à des molécules qui vont se lier aux récpeteur (occupation du site de liaison),
  4. inhiber la liaison dépendant de l'acide sialique du mucus.

- Lectine liée au mannose (Mannan binding Lectin)  :

  1. Allium agglutinines
  2. Urtica dioica agglutinines [29]
  3. Concanavaline A
  1. Ficoline
  2. Collectine... /...

-Manno-Oligosaccharides (MOS)  :

en quantité abondante dans les parois de levures (saccharomyces cerevisiæ = levure de bière ou levure de boulanger)

- Pradimicine A (un antibiotique non-peptidique liant du mannose) [29]

L'inhibition de l'acide sialique diminue le pouvoir infectant des coronavirus aviaires et humains. [30]

Protection des chatons au cours de la période d'allaitement

Les chatons nés d'une mère excrétant du FECV ne développent aucune infection pendant leurs premières semaines de vie (jusqu'à leur sevrage alimentaire). Pendant toute cette période ils sont comme résistants au coronavirus. Le Dr. Addie [2] préconise un sevrage précoce et une séparation des chatons de leur mère avant que ces derniers ne perdent cette résistance et ne se contaminent (vers 5 à 6 semaines). Les chatons échappent alors à la contamination (mais sont privés du contact de leur mère durant leur 2° mois de vie : importante période éducative).

Cette absence d'infection des nouveau-nés est si efficace qu'elle nous donne à réfléchir. Est ce une protection transmise par la mère? Est ce une résistance due à un facteur dépendant des chatons?

Facteurs de protection du colostrum et du lait?

Le colostrum et le lait de chatte contiennent 22 g de résidu sec / 100 ml de lait[31].

Composition : tableau [3]

Les immunoglobulines du colostrum et du lait

Chez les primates (dont l'homme), les anticorps (ou immunoglobulines) sont transmis au cours de la grossesse par le placenta. Chez le chat (et le chien) la placentation est différente et le passage d'anticorps au cours de la grossesse est minime. C'est le colostrum de la chatte qui va transmettre les anticorps aux nouveau-nés. Elle confère à ses chatons les anticorps qu'elle possède. Il existe un phénomène spécifique nommé "perméabilité intestinale" permettant au chaton d'absorber les anticorps du colostrum. Pendant 16 à 24 heures après l'apparition, le taux d'enzymes digestives digérant les protéines (dont les anticorps) est faible et les entérocytes permettent directement le passage des anticorps maternels dans le sang du chaton. Puis ce phénomène cesse et les anticorps absorbés seront alors digérés ou exerceront une action locale.

Il est couramment admis que cette protection passive anti-coronavirus est supportée par les immunoglobulines maternelles (les anticorps) transmises par le colostrum et le lait de la chatte.

Plusieurs questions se posent :

  1. Si cette protection n'est supportée que pas les anticorps maternels alors pourquoi ces mêmes anticorps ne protègent-ils pas mieux la mère?
  2. Les chatons privés du colostrum pendant leur premier jour de vie n'ont presque pas de passage d'anticorps maternels dans leur sang (c'est ce qu'on fait à des chatons nés d'une mère de groupe sanguin B pour prévenir la maladie hémolytique du nouveau-né. Pourquoi n'est il pas décrit d'infection à FCoV chez ces chatons dès leurs premiers jours de vie?

Les autres actifs "classiques" du colostrum et du lait

D'autres molécules du colostrum et du lait de la chatte, pourraient supporter aussi cette protection :

  1. Elle présente déjà une activité anti-virale connue contre des virus utilisant "la voie du mannose" comme le HIV, l'hépatite C, mais également contre le rotavirus, le calicivrus, l'herpès...
  2. Comme les CoV du groupe I, elle se lie aux APN[32],
  3. Elle se lie aux enzymes de conversions de l'angiotensine[33],
  4. Elle se lie au récepteur au mannose des macrophages (le DC-sign) [34], et inhibe efficacement la liaison du HIV au macrophage (Schéma [4]),
  5. La lactoferrine présente une affinité de liaison pour des lectines, [35]
  6. Son activité anti-virale est dépendante de l'acide sialique.

La structure de la chaîne glyco-polypeptidique de la lactoferrine (bovine) est bien établie. Elle se compose d'un polypeptide de 689 acides aminés, chaîne à laquelle se complexent des glycan riche en mannose (Pierce et al., 1991). Sa concentration dans le colostrum humain est de 5, 3 +/- 1.9 mg/ml et de 1 mg/ml après 1 mois de lactation. Sa concentration est plus basse dans le lait de vache (1.5 mg/ml pour le colostrum et moins dans le lait) [36]. Il est déterminé que son taux diminue au cours de la lactation de la chatte[37]. Un chaton âgé d'une semaine de 150 g tétant 7 repas de 5 ml pourrait ingérer 175 mg de lactoferrine / jour.

Les autres composants du colostrum et du lait

Le colostrum et le lait maternelle contiennent aussi :

  1. différents types d'oligosaccharides (glycans) responsables d'une protection anti-virale[38], (surtout des oligosaccharides fucosylés (fucosyloligosaccharides), c'est-à-dire des polymères de fucose, un sucre à 6 carbonnes). Certains de ces glycans (dont le sucre Lewis X) sont donnés pour responsable de la protection anti-virale des nouveau-nés humains allaités par des mères séropositives HIV. La majorité des nourrissons allaités ne sont pas infectés par le VIH, malgré une exposition continue au virus par le biais de leur lait maternel pendant de nombreux mois. La gp 120 du VIH-1 est une glycoprotéine de surface qui se fixe aux macrophages par les DC-SIGN, en utilisant cette fameuse voie du mannose. Il est démontré que ces oligosaccharides du lait maternel inhibe de 80% la fixation du HIV aux DC-SIGN[39].
  2. des composés glycosylés ayant déjà été étudiée (chez l'homme) pour leur rôle anti-viral[40], surtout : une glycoprotéine (la lactadherine), un glycopeptide mannosylé (glycosylé avec du mannose), un glycosaminoglycane, une mucine, un ganglioside (GM1), un glycosphingolipid (Gb3)...
  3. des cellules immunitaires maternelles,
  4. des cytokines (interferon... ) ; dont le rôle par voie oro-mucosale semble particulièrement important. [41], [42], [43]
  5. de l'Acide sialique (AS). L'AS du colostrum et du lait n'est pas libre mais lié à d'autre molécules dites "sialocionguées" (oligosaccharides, glycoprotéines... ). Au cours de la lactation, il apparait que le taux d'oligosaccharides sialoconjugés diminuent tandis que le taux de glycoprotéines sialoconjugées augmente [44]. Ces sialoconjugués jouent un rôle d'inhibiteur de fusion des agents infectieux. La lactoferrine est inhibée par l'AS libre [45], l'absence d'AS libre dans le lait n'inhibe par conséquent pas l'effet anti-viral de la lactoferrine du lait.
  6. des lectines liant le mannose (MBL : mannan binding lectin). [46]
  7. ... /...

Facteurs de résistance des chatons ?

D'autres hypothèses pourraient participer à cette résistance des chatons au FCoV.

Liens externes

[5] Sites du Dr ADDIE qui se consacre la recherche sur la PIF

[6] Coronavirus site "Patric"

[7] Coronavirus Site général

[8] Coronavirus site général

[9] Coronavirus Images

Notes et références

  1. Acquisition of macrophage tropism during the pathogenesis of feline infectious peritonitis is determined by mutations in the feline coronavirus spike protein
  2. Feline coronavirus type II strains 79-1683 and 79-1146 originate from a double recombination between feline coronavirus type I and canine coronavirus.
  3. Feline aminopeptidase N is a receptor for all group I coronaviruses
  4. Feline aminopeptidase N serves as a receptor for feline, canine, porcine, and human coronaviruses in serogroup I
  5. Virus-receptor interactions in the enteric tract. Virus-receptor interactions
  6. Molecular determinants of species specificity in the coronavirus receptor aminopeptidase N (CD13)  : influence of N-linked glycosylation.
  7. Identification of sugar residues involved in the binding of TGEV to porcine brush border membranes
  8. Acquisition of macrophage tropism during the pathogenesis of feline infectious peritonitis is determined by mutations in the feline coronavirus spike protein.
  9. Utilization of DC-SIGN for entry of feline coronaviruses into host cells.
  10. Type I feline coronavirus spike glycoprotein fails to recognize aminopeptidase N as a functional receptor on feline cell lines
  11. Entry of hepatitis C virus and human immunodeficiency virus is selectively inhibited by carbohydrate-binding agents but not by polyanions.
  12. DC-SIGN : a novel HIV receptor on DCs that mediates HIV-1 transmission.
  13. Inhibition of Cell-to-Cell Transmission of Human T-Cell Lymphotropic Virus Type 1 In Vitro by Carbohydrate-Binding Agents
  14. The C type lectins DC-SIGN and L-SIGN : receptors for viral glycoproteins.
  15. Analyse structurale du site actif de trois métallopeptidases à zinc : Endopeptidase Neutre-24. II, Aminopeptidase N et Enzyme de Conversion de l'Angiotensine
  16. Lectins : Carbohydrate-specific Reagents and Biological Recognition Molecules
  17. Two différent classes of carbohydrate recognition domains in animal lectins
  18. Lectin-carbohydrate interactions : different folds, common recognition principles.
  19. Mannose-binding plant lectins : different structural scaffolds for a common sugar-recognition process.
  20. Sialic acid-specific lectins : occurrence, specificity and function.
  21. Binding of transmissible gastrœnteritis coronavirus to cell surface sialoglycoproteins.
  22. Identification of sugar residues involved in the binding of TGEV to porcine brush border membranes.
  23. Binding of transmissible gastrœnteritis coronavirus to brush border membrane sialoglycoproteins.
  24. Association between fæcal shedding of feline coronavirus and serum alpha1-acid glycoprotein sialylation.
  25. Serum alpha1-acid glycoprotein (AGP) concentration in non-symptomatic cats with feline coronavirus (FCoV) infection.
  26. Total sialic acid : an acute phase reactant in cats with a envisageable role in feline coronavirus infection.
  27. Targeting the glycans of glycoproteins : a novel paradigm for antiviral therapy.
  28. Plant lectins are potent inhibitors of coronaviruses by interfering with two targets in the viral replication cycle.
  29. The carbohydrate-binding plant lectins and the non-peptidic antibiotic pradimicin A target the glycans of the coronavirus envelope glycoproteins.
  30. Infection of the tracheal epithelium by infectious bronchitis virus is sialic acid dependent.
  31. Investigations on Milk Composition and Milk Yield in Queens
  32. Recognition of lactoferrin and aminopeptidase M-modified lactoferrin by the liver : involvement of the remnant receptor.
  33. Lactoferricin-related peptides with inhibitory effects on ACE-dependent vasoconstriction.
  34. Lactoferrin prevents dendritic cell-mediated human immunodeficiency virus type 1 transmission by blocking the DC-SIGN--gp120 interaction.
  35. Recombinant human intelectin binds bovine lactoferrin and its peptides.
  36. Effect of lactoferrin on enteric pathogens
  37. Changes in nutrient and protein composition of cat milk during lactation.
  38. Human milk glycans protect infants against enteric pathogens.
  39. Human milk oligosaccharides reduce HIV-1-gp120 binding to dendritic cell-specific ICAM3-grabbing non-integrin (DC-SIGN).
  40. Human milk glycoconjugates that inhibit pathogens.
  41. Use of oromucosally administered interferon-alpha in the prevention and treatment of animal diseases.
  42. Oromucosal cytokine therapy : mechanism (s) of action.
  43. Oromucosal interferon therapy : relationship between antiviral activity and viral load.
  44. Distribution of bovine milk sialoglycoconjugates during lactation.
  45. Involvement of bovine lactoferrin metal saturation, sialic acid and protein fragments in the inhibition of rotavirus infection.
  46. Changes in the mannan binding lectin (MBL) concentration in human milk during lactation.
  47. Localization and biosynthesis of aminopeptidase N in pig fetal small intestine.
  48. Folding of intestinal brush border enzymes. Evidence that high-mannose glycosylation is an essential early event.
  49. Morphological and functional changes in the enterocyte induced by fructose.
  50. Post-translational suppression of expression of intestinal brush border enzymes by fructose.

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